Por qué algunas personas no desarrollan Alzheimer pese a tener alto riesgo: esto dice un estudio

Un estudio liderado por científicos de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) entrega nuevas pistas sobre por qué algunas personas no desarrollan Alzheimer , pese a ser portadoras de un gen de alto riesgo conocido como APOE ε4 . Si bien, dicho gen aumenta las probabilidades de padecer la enfermedad, muchas personas que lo poseen logran evitarla y mantener una mente lúcida, incluso al llegar a los 80 años. Previamente, en 2024, otra investigación dirigida por Columbia concluyó que la protección proviene de una mutación poco frecuente en un gen relacionado con la fibronectina (FN1) . De acuerdo a tales hallazgos, los portadores del gen APOE ε4 acumulan niveles inusualmente altos de fibronectina en la barrera hematoencefálica, mientras que la variante protectora, situada en el gen de la fibronectina, limita esa acumulación y el daño que provoca. Por aquel entonces, los autores del estudio plantearon que el descubrimiento abría la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer. Ahora, su trabajo más reciente ofrece pruebas biológicas que sugieren que ese objetivo podría ser alcanzable. El autor de correspondencia del nuevo estudio, Caghan Kizil, afirma a través de un comunicado: “Esta investigación nos permite pasar de una pista genética a la comprensión de un mecanismo de la enfermedad” . “Sabíamos que ciertas alteraciones en la fibronectina podían proteger frente al Alzheimer, pero desconocíamos por qué, en primer lugar, un exceso de fibronectina resultaba perjudicial. Este estudio nos ofrece una descripción detallada de dicho mecanismo y, con ello, aporta ideas sobre cómo replicar esa protección natural”. Los hallazgos fueron publicados en la revista Nature Aging . Por qué algunas personas no desarrollan Alzheimer pese a tener alto riesgo, según el estudio Los autores explican que la barrera hematoencefálica, una capa de células estrechamente unidas que rodea los vasos sanguíneos del cerebro, desempeña un papel fundamental en la eliminación de sustancias tóxicas del tejido cerebral. Para comprender cómo la fibronectina afecta a la barrera hematoencefálica, emplearon un amplio espectro de métodos, tanto nuevos como ya establecidos. Entre estos, recurrieron a estudios de tejido cerebral humano y líquido cefalorraquídeo, secuenciación de células individuales, técnicas de imagen espacial, modelos basados ​​en células madre humanas, cultivos vasculares tridimensionales y experimentos con peces cebra y ratones modelo. Los resultados obtenidos a partir de todos estos sistemas convergieron en una conclusión principal: la variante APOE ε4 aumenta los niveles de fibronectina y favorece su acumulación alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales . En ratones portadores de la variante humana APOE ε4, los niveles de fibronectina en el cerebro fueron casi el doble de los observados en ratones que portaban la versión humana normal —APOE ε3—, lo cual coincidió con indicios de filtración en la barrera, según los investigadores. Aseguran que el experimento más determinante demostró que la fibronectina no se limita a estar asociada con el daño vascular, sino que es una causa de este : al aumentar la fibronectina humana específicamente en los astrocitos —las células encargadas de mantener la barrera—, observaron que dicho incremento era, por sí solo, suficiente para provocar fugas en la barrera. El coautor principal del estudio, Prabesh Bhattarai, comenta: “Los experimentos con animales nos permitieron ir más allá de la mera asociación. Cuando aumentamos la fibronectina en la astroglía, la barrera se volvió permeable. Cuando redujimos la fibronectina, la función de la barrera mejoró”. Además de este hallazgo, el equipo identificó cómo la fibronectina provoca daños. Afirman que el exceso de fibronectina envía señales anómalas al interior de las células a través de las integrinas —proteínas que detectan el entorno celular— y de una enzima denominada quinasa de adhesión focal. Aquello altera una cadena de factores de crecimiento conocidos como VEGF, HBEGF e IGF1 , que permiten que los astrocitos y las células de los vasos sanguíneos se comuniquen y colaboren para mantener la barrera hematoencefálica. La coautora principal del estudio, Elanur Yilmaz, destaca: “El análisis a nivel de célula individual nos permitió examinar esta vía en los distintos tipos celulares que mantienen los vasos sanguíneos cerebrales”. “Observamos el mismo patrón biológico tanto en modelos experimentales como en tejido cerebral humano con Alzheimer, lo que confiere una gran relevancia a este mecanismo”. Los investigadores sostienen que es probable que estos mismos procesos destructivos ocurran en pacientes con Alzheimer que portan el gen APOE ε4 . Detallan que los análisis de tejido cerebral humano y de líquido cefalorraquídeo revelaron que unos niveles elevados de fibronectina se asocian con astrocitos inflamados . Junto con ello, los datos genéticos y de regulación génica vincularon el gen FN1 con enfermedades vasculares y con alteraciones en VEGFA , un factor de crecimiento esencial para mantener la salud de los vasos sanguíneos cerebrales. En palabras de Badri Vardarajan, quien colaboró en el descubrimiento de la mutación, “la convergencia de estos conjuntos de datos humanos independientes refuerza la hipótesis de que la fibronectina forma parte del proceso de enfermedad vascular asociado al gen APOE ε4”. Los hallazgos sugieren la posibilidad de desarrollar distintas estrategias terapéuticas para las personas portadoras del gen APOE ε4 : desde evitar la acumulación excesiva de fibronectina y bloquear las señales nocivas que esta desencadena hasta restaurar las señales de crecimiento necesarias para preservar la integridad de la barrera hematoencefálica. Actualmente, el equipo está evaluando esas posibilidades mediante experimentos en laboratorio . Precisan que los potenciales futuros tratamientos deberán actuar sobre la fibronectina patológica sin interferir en sus funciones normales relacionadas con la estructura y la reparación de tejidos.